Auteur / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi voor de 1-tour Jinsong 1 – De nieuwe 1, 2
【Abstract】Borosilicaatglas is een veelgebruikt verpakkingsmateriaal en oplossingscontainer in de farmaceutische industrie.Hoewel het de kenmerken heeft van hoge weerstand, zoals gladheid, corrosieweerstand en slijtvastheid, kunnen de metaalionen en silanolgroepen in borosilicaatglas nog steeds een interactie aangaan met medicijnen.Bij de analyse van chemische geneesmiddelen door middel van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) is het typische injectieflacon borosilicaatglas.Door het effect van HPLC-glazen injectieflacons van drie merken op de stabiliteit van solifenacinesuccinaat, een zwak alkalische verbinding, te onderzoeken, werd vastgesteld dat er sprake was van adsorptie aan de alkalische geneesmiddelen in de glazen injectieflacons die door verschillende fabrikanten werden geproduceerd.De adsorptie werd voornamelijk veroorzaakt door de interactie van geprotoneerde amino- en dissociatieve silanolgroep, en de aanwezigheid van succinaat bevorderde dit.De toevoeging van zoutzuur zou het medicijn kunnen desorberen, of het toevoegen van een geschikte hoeveelheid organische oplosmiddelen zou adsorptie kunnen voorkomen.Het doel van dit artikel is om de geneesmiddelentestbedrijven eraan te herinneren aandacht te besteden aan de interactie tussen alkalische geneesmiddelen en glas, en om de gegevensafwijking en het onderzoekswerk naar afwijkingen veroorzaakt door het gebrek aan kennis van de adsorptiekarakteristieken van glazen flessen in het proces van medicijnanalyse.
Trefwoorden: Solifenacinesuccinaat, aminogroep, HPLC-glazen injectieflacons, adsorberen
Glas als verpakkingsmateriaal heeft de voordelen van gladheid, gemakkelijke eliminatie en corrosieweerstand. Corrosie, slijtvastheid, volumestabiliteit en andere voordelen, dus het wordt veel gebruikt in de farmaceutische toepassing.Medicinaal glas wordt onderverdeeld in natriumcalciumglas en borosilicaatglas, afhankelijk van de verschillende componenten die het bevat.Onder hen bevat natronkalkglas 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;borosilicaatglas bevat 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O en K2O en 2%~4% Al2O3.Borosilicaatglas heeft een uitstekende chemische bestendigheid door het gebruik van B2O3 in plaats van het grootste deel van Na2O en CaO
Vanwege het wetenschappelijke karakter werd het gekozen als de belangrijkste container voor het vloeibare medicijn.Boriumsiliconenglas kan echter, zelfs met zijn hoge resistentie, nog steeds een wisselwerking hebben met medicijnen. Er zijn vier veel voorkomende reactiemechanismen: [1]:
1) Ionenuitwisseling: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ in het glas ondergaan ionenuitwisseling met H3O+ in de oplossing, en er vindt een reactie plaats tussen de uitgewisselde ionen en het medicijn;
2) Het oplossen van glas: Fosfaat, oxalaat, citraten en tartraten zullen het oplossen van glas versnellen en siliciden veroorzaken.en Al3+ wordt in oplossing gebracht;
3) Corrosie: EDTA aanwezig in de geneesmiddeloplossing (EDTA) kan een complex vormen met tweewaardige ionen of driewaardige ionen in het glas
4) Adsorptie: Er is een gebroken Si-O-binding op het glasoppervlak, die H+ kan adsorberen
De vorming van OH- kan waterstofbruggen vormen met bepaalde groepen in het medicijn, waardoor het medicijn aan het glasoppervlak wordt geadsorbeerd.
De meeste chemicaliën bevatten zwak basische aminegroepen. Bij het analyseren van chemische geneesmiddelen met hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) zal het veelgebruikte HPLC-autosamplerflesje dat is gemaakt van borosilicaatglas, en de aanwezigheid van SiO- op het glasoppervlak een interactie aangaan met de geprotoneerde aminegroep. , waardoor de medicijndichtheid afneemt, zullen de analyseresultaten onnauwkeurig zijn en laboratorium OOS (buiten de specificatie).In dit rapport wordt het zwak basische geneesmiddel (pKa is 8,88[2]) solifenacinesuccinaat (structuurformule weergegeven in figuur 1) gebruikt als onderzoeksobject, en wordt de invloed van verschillende amberkleurige injectieflacons van borosilicaatglas op de markt op de geneesmiddelenanalyse onderzocht. wordt onderzocht.en vanuit analytisch oogpunt een oplossing vinden voor de adsorptie van dergelijke medicijnen op glas.
1.Testgedeelte
1.1 Materialen en apparatuur voor experimenten
1.1.1 Uitrusting: Agilent High Efficiency met UV-detector
Vloeistofchromatografie
1.1.2 Experimentele materialen: Solifenacinesuccinaat API werd geproduceerd door Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Solifenacine-standaard (99,9% zuiverheid) werd gekocht bij USP.Kaliumdiwaterstoffosfaat, triethylamine en fosforzuur van AR-kwaliteit werden gekocht bij China Xilong Technology Co., Ltd. Methanol en acetonitril (beide HPLC-kwaliteit) werden gekocht bij Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropyleen (PP) flessen werden gekocht bij ThermoScientific (VS) en amberkleurige HPLC-glazen flessen van 2 ml werden gekocht bij Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. en Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C worden hieronder gebruikt om respectievelijk verschillende bronnen van glazen flesjes weer te geven).
1.2HPLC-analysemethode
1.2.1Solifenacinesuccinaat en solifenacine vrije base: de chromatografische kolom isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Met fosfaatbuffer (weeg 4,1 g kaliumdiwaterstoffosfaat af, weeg 2 ml triethylamine af, voeg het toe aan 1 liter ultrazuiver water, roer om op te lossen, gebruik fosforzuur (pH werd aangepast op 2,5)-acetonitril-methanol (40:30:30) als de mobiele fase,
Figuur 1 Structuurformule van solifenacinesuccinaat
Figuur 2 Vergelijking van piekgebieden van dezelfde oplossing van solifenacinesuccinaat in PP-flacons en glazen injectieflacons van drie fabrikanten A, B en C
de kolomtemperatuur was 30°C, de stroomsnelheid was 1,0 ml/min en het injectievolume was 50 ml. De detectiegolflengte is 220 nm.
1.2.2 Barnsteenzuurmonster: gebruik van YMC-PACK ODS-A 4,6 mm x 150 mm, kolom van 3 µm, 0,03 mol/l fosfaatbuffer (aangepast aan pH 3,2 met fosforzuur)-methanol (92:8) als mobiele fase, stroom snelheid 1,0 ml/min, kolomtemperatuur 55 °C, en het injectievolume was 90 ml.Chromatogrammen werden verkregen bij 204 nm.
1.3 ICP-MS-analysemethode
De elementen in de oplossing werden geanalyseerd met behulp van een Agilent 7800 ICP-MS-systeem, de analysemodus was He-modus (4,3 ml/min), het RF-vermogen was 1550 W, de plasmagasstroomsnelheid was 15 l/min en de draaggasstroomsnelheid bedroeg 1,07 ml/min.De temperatuur van de mistkamer was 2°C, de hef-/stabilisatiesnelheid van de peristaltische pomp was 0,3/0,1 tps, de monsterstabilisatietijd was 35 s, de monster-optiltijd was 45 s en de verzameldiepte was 8 mm.
Monstervoorbereiding
Solifenacinesuccinaatoplossing: bereid met ultrapuur water, de concentratie is 0,011 mg/ml.
1.4.2 Barnsteenzuuroplossing: bereid met ultrapuur water, de concentratie is 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenacine-oplossing: los solifenacinesuccinaat op in water, natriumcarbonaat werd toegevoegd en nadat de oplossing veranderde van kleurloos naar melkachtig wit, werd ethylacetaat toegevoegd.De ethylacetaatlaag werd vervolgens afgescheiden en het oplosmiddel werd verdampt, wat solifenacine opleverde.Los een geschikte hoeveelheid solifenacine-inethanol op (ethanol vertegenwoordigt m 5% in de uiteindelijke oplossing) en verdun vervolgens met water om een oplossing te bereiden met een concentratie van 0,008 mg/ml solifenacine (waarbij de solifenacinesuccinaatoplossing in de oplossing hetzelfde is als solifenacine concentratie).
Resultaten en discussie
··········································· ··
2.1 Adsorptiecapaciteit van HPLC-flacons van verschillende merken
Doseer dezelfde waterige oplossing van solifenacinesuccinaat in PP-flesjes en 3 merken autosampler-flesjes werden met tussenpozen in dezelfde omgeving geïnjecteerd en het piekoppervlak van de hoofdpiek werd geregistreerd.Uit de resultaten in Figuur 2 blijkt dat het piekoppervlak van de PP-flacons stabiel is en dat er na 44 uur bijna geen verandering is. Terwijl de piekoppervlakken van de drie merken glazen injectieflacons om 0 uur kleiner waren dan die van PP-flesjes , en het piekoppervlak blijft afnemen tijdens opslag.
Figuur 3 Veranderingen in de piekgebieden van waterige oplossingen van solifenacine, barnsteenzuur en solifenacinesuccinaat, bewaard in glazen injectieflacons en PP-flesjes
Om dit fenomeen verder te bestuderen, zijn solifenacine, succinaatzuur, waterige oplossingen van solifenacinezuur en succinaat in glazen injectieflacons van de fabrikant Band PP-flessen gebruikt om de verandering van het piekoppervlak in de loop van de tijd te onderzoeken, en tegelijkertijd het glas
Drie oplossingen in flesjes werden inductief gekoppeld met behulp van een Agilent 7800 ICP-MSPlasma massaspectrometer voor elementaire analyse.De gegevens in Figuur 3 laten zien dat inGlass-flesjes in waterig medium geen barnsteenzuur adsorbeerden, maar solifenacinevrije base en solifenacinesuccinaat.Glazen injectieflacons adsorberen succinaat.De hoeveelheid linacine is sterker dan die van de vrije base van solifenacine, op het eerste moment Solifenacinesuccinaat en de vrije base van solifenacine in glazen injectieflacons.De verhoudingen van de piekoppervlakken van de oplossingen in de PP-flessen waren respectievelijk 0,94 en 0,98.
Algemeen wordt aangenomen dat het oppervlak van silicaatglas wat water kan absorberen, waarbij een deel van het water zich combineert met Si4+ in de vorm van OH-groepen om silanolgroepen te vormen. In de samenstelling van oxideglas kunnen polyvalente ionen nauwelijks bewegen, maar alkalimetalen (zoals Na+) en aardalkalimetaalionen (zoals Ca2+) kunnen bewegen als de omstandigheden dit toelaten, vooral alkalimetaalionen kunnen gemakkelijk stromen, kunnen uitwisselen met H+ geadsorbeerd op het glasoppervlak en overbrengen naar het glasoppervlak om silanolgroepen te vormen [3-4].Daarom kan de H+-concentratie van de toename de ionenuitwisseling bevorderen om de silanolgroepen op het glasoppervlak te vergroten.Uit tabel 1 blijkt dat het gehalte aan B, Na en Ca in de oplossing varieert van hoog tot laag.zijn barnsteenzuur, solifenacinesuccinaat en solifenacine.
monster B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
water 2150 3260 20 Geen detectie 1280 4520
Barnsteenzuuroplossing 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacinesuccinaatoplossing 2656 5130 380 Geen detectie 2250 2010
solifenacine-oplossing 1834 2860 200 Geen detectie 2460 Geen detectie
Tabel 1 Elementaire concentraties van waterige oplossingen van solifenacinesuccinaat, solifenacine en barnsteenzuur, bewaard in glazen injectieflacons gedurende 8 dagen
Bovendien blijkt uit de gegevens in Tabel 2 dat na opslag in glazen flessen gedurende 24 uur de opgeloste pH van de vloeistof is gestegen.Dit fenomeen ligt zeer dicht bij de bovenstaande theorie
Injectieflacon nr. Herstelpercentage na 71 uur bewaren in glas
(%) Herstelpercentage na aanpassing van de pH
Flacon 1 97,07 100,35
Flacon 2 98,03 100,87
Flacon 3 87,98 101,12
Flacon 4 96,96 100,82
Flacon 5 98,86 100,57
Flacon 6 92,52 100,88
Flacon 7 96,97 100,76
Flacon 8 98,22 101,37
Flacon 9 97,78 101,31
Tabel 3 Desorptiesituatie van solifenacinesuccinaat na zuurtoevoeging
Omdat de Si-OH op het glasoppervlak kan worden gedissocieerd in SiO-[5] tussen pH 2~12, terwijl solifenacine N voorkomt in een zure omgeving. Protonering (gemeten pH van de waterige oplossing van solifenacinesuccinaat is 5,34, de pH-waarde van solifenacine oplossing is 5,80), en het verschil tussen de twee hydrofiele interacties leidt tot geneesmiddeladsorptie op het glasoppervlak (Fig. 3), solifenacine werd in de loop van de tijd steeds meer geadsorbeerd.
Bovendien ontdekten Bacon en Raggon [6] ook dat hydroxyzuren met een hydroxylgroep in de positie ten opzichte van de carboxylgroep in neutrale oplossing zoutoplossingen geoxideerd silicium kunnen extraheren.In de moleculaire structuur van solifenacinesuccinaat bevindt zich een hydroxylgroep ten opzichte van de positie van het carboxylaat, die het glas aantast, SiO2 wordt geëxtraheerd en het glas wordt geërodeerd.Daarom is de adsorptie van solifenacine in water na zoutvorming met barnsteenzuur nog duidelijker.
2.2 Methoden om adsorptie te voorkomen
Bewaartijd pH
0u 5.50
24u 6.29
48u 6.24
Tabel 2 pH-veranderingen van waterige oplossingen van solifenacinesuccinaat in glazen flessen
Hoewel PP-flesjes solifenacinesuccinaat niet adsorberen, maar tijdens de opslag van de oplossing in het PP-flesje worden andere onzuiverheidspieken gegenereerd en de verlenging van de opslagtijd vergroot geleidelijk het gebied van de onzuiverheidspiek, wat interferentie veroorzaakte bij de detectie van de hoofdpiek .
Daarom is het noodzakelijk om een methode te onderzoeken die glasadsorptie kan voorkomen.
Neem 1,5 ml solifenacinesuccinaat-waterige oplossing in een glazen injectieflacon.Nadat ze 71 uur in de oplossing waren geplaatst, waren de herstelpercentages allemaal laag.Voeg 0,1 M zoutzuur toe, pas de pH aan op ongeveer 2,3, op basis van de gegevens in Tabel 3. Er kan worden gezien dat de terugwinningspercentages allemaal terugkeerden naar normale niveaus, wat aangeeft dat de adsorptie-opslagtijdreactie kan worden geremd bij een lagere pH.
Een andere manier is om de adsorptie te verminderen door organische oplosmiddelen toe te voegen.Maak 10%, 20%, 30%, 50% methanol, ethanol, isopropanol en acetonitril werd bereid in een concentratie van 0,01 mg/ml in Solifenacinesuccinaatvloeistof.De bovenstaande oplossingen werden respectievelijk in glazen flesjes en PP-flesjes gedaan.Bij kamertemperatuur blijkt uit onderzoek naar de stabiliteit ervan.Uit het onderzoek is gebleken dat te weinig organisch oplosmiddel adsorptie niet kan voorkomen, terwijl te veel oplosmiddel in organisch oplosmiddel zal leiden tot een abnormale piekvorm van de hoofdpiek als gevolg van het oplosmiddeleffect.Er kunnen alleen matige organische oplosmiddelen worden toegevoegd om barnsteenzuur effectief te voorkomen. Solifenacine wordt geadsorbeerd op glas, voeg 50% methanol of ethanol of 30% ~ 50% acetonitril toe en kan de zwakke interactie tussen het medicijn en het oppervlak van de injectieflacon overwinnen.
PP-flesjes Glazen flesjes Glazen flesjes Glazen flesjes Glazen flesjes
Opslagtijd 0u 0u 9,5u 17u 48u
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% methanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabel 4 Effecten van verschillende organische oplosmiddelen op de adsorptie van glazen flessen
dat solifenacinesuccinaat bij voorkeur in oplossing wordt vastgehouden.Tabel 4 cijfers
Er is aangetoond dat wanneer solifenacinesuccinaat in glazen injectieflacons wordt bewaard, het kan worden gebruikt
Nadat de organische oplosmiddeloplossing van het bovenstaande voorbeeld is verdund, wordt het succinaat in de glazen flesjes gedaan.Het piekoppervlak van linacine binnen 48 uur is hetzelfde als het piekoppervlak van de PP-flacon op 0 uur.Tussen 0,98 en 1,02 zijn de gegevens stabiel.
3.0 conclusie:
Verschillende merken glazen injectieflacons voor de zwakke basisverbinding barnsteenzuur Solifenacine zullen verschillende mate van adsorptie produceren; de adsorptie wordt voornamelijk veroorzaakt door de interactie van geprotoneerde aminegroepen met vrije silanolgroepen.Daarom herinnert dit artikel bedrijven die medicijnen testen eraan dat ze tijdens de opslag of analyse van vloeistoffen aandacht moeten besteden aan het verlies van medicijn. De juiste pH van het verdunningsmiddel of de geschikte pH van het verdunningsmiddel kan vooraf worden onderzocht.Bijvoorbeeld voor organische oplosmiddelen om de interactie tussen basismedicijnen en glas te vermijden, om databias tijdens medicijnanalyse en de daaruit voortvloeiende bias bij onderzoek te verminderen.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutische doseringsvormen – parenterale medicatie: deel 3: regelgeving, validatie en de toekomst.3e druk.Crc-pers; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-ShamyTM.De chemische duurzaamheid van K2O-CaO-MgO-SiO2-glazen, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-ShamyTM.De snelheidsbepalende stap in de dealkalisatie van silicaatglas.
Phys Chem Glas 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Invloed van pH en ionsterkte op IgG-adsorptie in flesjes.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Bevordering van de aanval op glas en silica door Citrateand
Andere anionen in neutrale oplossing.J.B.M
Figuur 4. Interactie tussen de geprotoneerde aminogroep van solifenacine en gedissocieerde silanolgroepen op het glasoppervlak
Posttijd: 26 mei 2022